2026.10.29 号：ヒトテロメラーゼ（TERT）、OmcE ナノワイヤー（D. soudanensis）ほか

Picked up Today’s Structure2026.10.291 Article

テロメラーゼ阻害剤は、予想外の場所に結合していた

BIBR1532との複合体を9つ解き、活性部位から離れた袋で最初の伸長段階を遅らせると示した

PaperStructures of human telomerase with BIBR1532 reveal novel mechanism of inhibition

First authorYuqing Wang (University of California, Los Angeles, USA)

CorrespondingJuli Feigon (University of California, Los Angeles, USA)

JournalNature Chemical Biology

Published2026.06.02

LicenseCC BY 4.0

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Proteins & Nucleic Acids

TERT（逆転写酵素）Telomerase RNA
テロメラーゼRNATelomerase reverse transcriptase
テロメア配列の鋳型Telomeric repeat substrate
ヒストンH2BHistone H2B type 1-C/E/F/G/I
ヒストンH2AHistone H2A.J
ACD（TPP1）Adrenocortical dysplasia protein homolog

Ligands

BIBR153255C2-{[(2E)-3-(naphthalen-2-yl)but-2-enoyl]amino}benzoic acid

疑問・課題: テロメラーゼと阻害剤の複合体の構造がなく、阻害剤を構造から設計し改良することが難しかった。
アプローチ: 阻害剤BIBR1532の有無とヌクレオチド類似体の有無で、ヒトテロメラーゼの9つの構造をクライオ電顕で調べた。
結果: BIBR1532はTERTのフィンガーとパームの間の袋に入っていた。阻害は最初の伸長段階で約60%と大きかった。
わかったこと: BIBR1532は活性部位を直接ふさがず、鋳型とDNAの二本鎖が位置を移す動きを妨げて阻害すると考えられる。

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Highlights

BIBR1532はTERT C末端側の領域に結合するという従来の予想とは違い、逆転写ドメインのフィンガーとパームの間の深い袋に入っていた。活性部位から約12 Å離れている。

原文

“Instead, we observed a distinct density within a deep pocket on the RT domain”Results

多くのDNAポリメラーゼはdNTPが入るとフィンガーが閉じるが、TERTではTRBDがフィンガーを固定し、動きは1 Å未満だった。この硬さが、テロメラーゼの遅い反応と低い正確さを説明すると論文は述べている。

原文

“Notably, the finger loop in the nucleotide-binding pocket shifts <1 Å when dTpNHpp is added, with or without BIBR1532”Results

従来の誘導体設計は別の昆虫由来TERTの結合部位を手がかりにしていた。ヒトTERTの結合袋の構造は、それらが効果を高められなかった理由を説明し、改良の道すじを示す。

原文

“These findings also explain why previous SAR studies to optimize the original BIBR1532 on the basis of the TcTERT model have not produced more effective inhibitors.”Discussion

Lab Notes

発現系: ヒト培養細胞（HEK）でTERTとTERを共発現してテロメラーゼを再構成した。
コンストラクト: TERTにZZタグとStrepタグを付け、TPP1のOBドメイン（88–249）を後から加えた。
精製: IgGアガロース、ストレプトアビジンアガロース、MagStrep XTの順に精製した。
結晶化／グリッド作製: 1 µMのBIBR1532と1 mMのdNTP類似体を加え、グラフェン酸化物の膜つきグリッドをVitrobot Mark IVで凍結した。
データ収集・解析: Titan Krios（300 kV）で撮影し、cryoSPARCで処理した。

10.23 · 06DNMT1のCXXCは、CpGを捉えて自らの働きを抑える同じファミリー（Pfam）：Histone、Histone_H2A_C
10.18 · 05PRC1は4つのサブユニットを密に組み、E2酵素をヌクレオソーム上に置く同じファミリー（Pfam）：Histone、Histone_H2A_C
10.09 · 02Kuはヌクレオソームの末端で、約2巻き分のDNAをほどく同じファミリー（Pfam）：Histone、Histone_H2A_C

New Structure2026.10.293 Articles

電気を運ぶ細菌のナノワイヤーは、逆向きに束ねて並ぶ

深部地下の塩水に棲む菌のシトクロム線維をクライオ電顕で解き、束の接触面を示した

PaperA bundled anti-parallel cytochrome nanowire structure suggests roles in cell-cell electron transfer and biofilm formation

First authorHolly A. Petersen (University of Alabama at Birmingham, USA)

CorrespondingAllon I. Hochbaum (University of California Irvine, USA), Daniel R. Bond (University of Minnesota, USA), Fengbin Wang (University of Alabama at Birmingham, USA)

JournalmBio

Published2026.10.01

LicenseCC BY 4.0

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Proteins & Nucleic Acids

omcEPutative multiheme cytochrome c

Ligands

ヘム cHECHeme C

疑問・課題: シトクロムナノワイヤーどうしが繰り返し接する様子を示した原子構造は、これまで報告がなかった。
アプローチ: 深部地下の塩水から単離した菌のナノワイヤーを、クライオ電顕で解析した。導電性と酸化還元も測った。
結果: 線維は逆向きに束ねて並び、非対称再構成は3.1 Åで決まった。接触面は2種類あり、束の中点電位は−145 mVだった。
わかったこと: シトクロムナノワイヤーは特別な束の接触面を作れる。これが導電性のバイオフィルムの形成に役立つ可能性がある。
残された課題: 束が実際のバイオフィルムの中にあるかは、まだ確かめられていない。

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Highlights

Geobacter sulfurreducens以外の細菌で決まった、初めてのシトクロムナノワイヤー構造。OmcEの相同体で、ヘムの並びはG. sulfurreducensのものとほぼ同じだった。

原文

“This is the first structure of a cytochrome nanowire in a bacterium outside of G. sulfurreducens.”Introduction

線維どうしの接触面は2種類で、埋もれる面積は110 Å2と220 Å2と小さい。ただ線維に沿って繰り返されるため、隣り合う2本の間では21.7 nmごとに440 Å2が積み重なる。

原文

“between two adjacent cytochrome filaments, the interface area is 440 Å (2) per 21.7 nm”Results

束の酸化還元は約370 mVの幅にわたり、5つのヘムが静電的に連動する挙動を示した。ただし導電性の測定は乾燥した膜の全体を測ったもので、単一の線維の値ではない。

原文

“we acknowledge that they represent an ensemble measurement of dried material”Results

Lab Notes

発現系: D. soudanensis WTLを改変Soudan Mine培地で1 L培養した。
精製: 細胞懸濁液を注射器と針に通して細胞外の線維を切り離した。
結晶化／グリッド作製: 濃縮した試料を放電処理したレーシーカーボングリッドに載せ、EM GP2で急速凍結した。
データ収集・解析: Titan Krios（300 keV）とK3カメラで撮影した。ピクセルサイズ1.07 Å、総線量50 e⁻/Å2。

10.22 · 07ブタ心臓の呼吸鎖巨大複合体を5つの状態で捉えた同じ種類：光合成・電子伝達
10.18 · 12光合成の光化学系Iの単量体を、温度と界面活性剤で作る同じ種類：光合成・電子伝達
10.11 · 07強光と高温でPSIIはアンテナを失い、重炭酸イオンも抜ける同じ種類：光合成・電子伝達

鞭毛の輸送装置は、脂質の層を挟んでFlhAとつながる

ライム病菌の細胞内でin situクライオ電顕により解析。膜が大きく曲がり、漏斗状の通り道ができていた

PaperIn situ structure of the flagellar export apparatus reveals membrane remodeling and lipid-mediated coupling between FlhA and the export gate

First authorJian Yue (Yale School of Medicine, USA)

CorrespondingJian Yue, Jun Liu (Yale School of Medicine, USA), Md A. Motaleb (East Carolina University, USA)

JournalNature Communications

Published2026.09.25

LicenseCC BY-NC-ND 4.0

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Proteins & Nucleic Acids

fliFFlagellar M-ring protein

疑問・課題: 鞭毛の輸送装置が天然の膜の中でどう組み上がり、働くのかは、よく分かっていなかった。
アプローチ: ライム病菌の細胞内で、in situ単粒子クライオ電顕とクライオ電子トモグラフィーにより輸送装置を解析した。
結果: FlhAと輸送ゲートは膜内で直接触れず、脂質のような薄い密度で隔てられていた。膜は深さ10 nm曲がっていた。
わかったこと: 輸送装置は膜を大きく曲げて組み上がる。FlhBのヒンジヘリックスが、プロトン駆動力と輸送を結びつける可能性がある。
残された課題: FlhAの細胞質ドメインは単粒子解析では十分に解けず、約16 Åにとどまった。

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Highlights

MS-リングが組み上がると、細胞膜が深さ10 nmの半球状にへこむ。輸送ゲートがないとU字形、あるとW字形の膜になり、輸送ゲートとの相互作用が間の膜を持ち上げていると考えられる。

原文

“MS-ring assembly without the export gate or its core components (FliP, FliQ, and FliR) induces a U-shaped membrane deformation”Discussion

FlhAと輸送ゲートの間には、FliQ側で約18 Å、FlhB側で約7 Åの非対称なすき間があり、薄い脂質層のような密度が詰まっている。はっきりした脂質分子は見えず、脂質は動的だと考えられる。

原文

“However, no rigid or well-defined lipid molecules are resolved in situ, suggesting that these lipids are dynamic.”Results

FlhAの親水性の通り道に沿った酸性残基のうち、Asp158をAsnにすると運動性も桿・フック・線維の形成も失われた。Gluでは鞭毛が短くなった。一方、Asp199は不要だった。

原文

“Asp199, located above Asp158 in the tunnel, is dispensable”Results

Lab Notes

発現系: B. burgdorferi B31A株を、ウサギ血清6%入りのBSK-II培地で35 °C、二酸化炭素3%の条件で培養した。
結晶化／グリッド作製: 細胞懸濁液（OD600 約0.2）5 μlを放電処理したグリッドに載せ、GP2で液体エタンに急速凍結した。
データ収集・解析: Titan Krios（K3検出器）で撮影した。総線量は約70 e−/Å2を40フレームに分割した。画像処理はCryoSPARC。

10.08 · 02A489Eは塩橋網を組み換え、基質切り替えを助ける可能性がある同じファミリー（Pfam）：FHIPEP
11.04 · 01PAβNは、MexBの空洞で3通りの姿をとる同じ種類：トランスポーター
10.30 · 06対称な大腸菌FtsEXが、非対称なEnvCを受け止める同じ種類：トランスポーター

WDR82は、2つの短い配列で分かれた相手をつなぐ

PNUTSとSymplekinがWD40タンパク質WDR82の別々の面に結合する構造を、X線結晶構造で示した

PaperWDR82 code coordinates transcription and pre-mRNA 3′-end processing through regulated phosphorylation

First authorAlex Au (University of Oxford, UK)

CorrespondingJonathan M. Grimes, Lidia Vasiljeva (University of Oxford, UK)

JournalNature Communications

Published2026.09.15

LicenseCC BY 4.0

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Proteins & Nucleic Acids

Cleavage and polyadenylation factor complex subunit C74.02c
Uncharacterized WD repeat-containing protein C824.04

疑問・課題: PP1ホスファターゼが転写の場でどう組み立てられ、活性化されるのかは不明だった。
アプローチ: 分裂酵母のPNUTS・WDR82・Symplekin・Ssu72の複合体を、X線結晶構造解析と変異体の遺伝学で調べた。
結果: PNUTSとSymplekinはWDR82の別々の部位に結合した。SymplekinのDPR配列を変えると結合が消え、終結が乱れた。
わかったこと: WDR82がPNUTS-PP1とSymplekinをつなぐ橋渡し役になり、PP1を3′末端のプロセシング装置に結びつけると考えられる。
残された課題: WDR82が複数の相手を使い分ける仕組みは、実験構造による検証が今後必要だという。

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Highlights

PNUTSの565〜644番付近が、WDR82の溝に疎水的な接触で入り込む。結合面積は約3500 Å2で、PNUTS側には保存されたWPL/Iモチーフと、LI様モチーフが使われる。

原文

“PNUTSWBR interacts extensively with WDR82, burying a surface area of ~3500 Å2”Results

Symplekinの長いループの先端にあるDPR（Asp-Pro-Arg）配列が、WDR82のWD40ドメインのポケットに差し込まれる。この3残基をアラニンにするとWDR82と結合できなくなり、細胞の増殖も回復しなかった。

原文

“with the tip of the loop protruding outwards from Symplekin and inserting into a pocket in WDR82 formed by two blades of the WD40 domain”Results

PNUTSはPP1を結びつけるだけでなく、Spt5の脱リン酸化を約1.5倍に高める。WDR82自体にはPP1を活性化する働きがなく、役割は複合体を処理装置につなぐことにある。

原文

“The addition of PNUTS stimulated PP1 activity 1.5-fold for all the substrates”Results

Lab Notes

発現系: PNUTSなどは大腸菌Rosetta (DE3)、複合体の各成分はSf9昆虫細胞のバキュロウイルス系で発現した。
結晶化／グリッド作製: PNUTSWBR-WDR82は9.85 mg/mLで、シッティングドロップ蒸気拡散法により20 °Cで結晶化した。
データ収集・解析: Diamond Light Sourceのビームライン I04でX線回折データを収集した。

Structure Update2026.10.2915 Articles

ZNFX1は、RNAに出会うまで自分でRNAの溝をふさいでいる

RNAなしの四量体フィラメントとRNA結合型の二量体を比べ、ヘリカーゼの活性化の仕組みを描いた

PaperCryo-EM structures of autoinhibited and RNA-activated ZNFX1 helicase

First authorQing He (Van Andel Institute, USA)

CorrespondingHuilin Li (Van Andel Institute, USA)

JournalNature Communications

Published2026.09.25

LicenseCC BY 4.0

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Proteins & Nucleic Acids

ZNFX1（ヘリカーゼ）NFX1-type zinc finger-containing protein 1
RNA

Ligands

ATPγSAGSPhosphothiophosphoric Acid-Adenylate Ester

疑問・課題: ZNFX1はRNAが結合するとどう活性化されるのか。RNAなしで解かれた構造は不活性型とみられるだけだった。
アプローチ: 全長のヒトZNFX1を、RNAなしと一本鎖RNA結合型の2つの状態でクライオ電顕により解析し、生化学実験と合わせた。
結果: RNAなしでは阻害ヘリックスが溝をふさぎ、四量体が連なる短いフィラメントを作る。RNAで溝が開き、二量体になる。
わかったこと: 阻害ヘリックスが溝をふさぐ自己阻害が基本で、RNA結合が構造を作り替えてヘリカーゼを活性化すると考えられる。
残された課題: RNAと結合する際に二量体になる理由や、C末端のE3リガーゼ部分の構造は、まだ分かっていない。

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Highlights

RNAなしのZNFX1では、1Zドメインから伸びるヘリックスがRNA結合溝に入り込んでいる。このヘリックスは負電荷の残基に富み、RNAの結合を妨げる。

原文

“Because the helix is enriched in negatively charged residues and sterically occludes the RNA-binding groove, we refer to it as the blocking helix.”Results

一本鎖RNAが結合すると、阻害ヘリックスが押し出され、1B領域が約7.8 Å離れて溝が広がる。13個のリボヌクレオチドが溝に収まり、UPF1などより長い範囲でRNAをつかむ。

原文

“Thirteen ribonucleotides are well resolved and interact extensively with each ZNFX1 protomer”Results

阻害ヘリックスを置換した変異体は、ATPを分解する基本活性が高いのに、RNAをほどく活性は野生型より低かった。ATPの分解が増えるだけではほどけないことが分かる。

原文

“indicating that increasing ATP hydrolysis alone is insufficient for efficient RNA unwinding”Results

Lab Notes

発現系: cryo-EM用にはBacMamウイルスを感染させたFreeStyle 293-F細胞で発現した。
コンストラクト: N末端に3xFLAGタグを付けた全長のヒトZNFX1。
精製: 抗FLAG樹脂で精製し、Superose 6 Increaseのサイズ排除クロマトグラフィーで仕上げた。
結晶化／グリッド作製: ZNFX1 1 µMにATPγS 1 mMを加え、RNA結合型では60 nt ssRNA 10 µMも加えて、Vitrobot Mark IVで凍結した。
データ収集・解析: Titan Krios（300 kV）とK3検出器で撮影し、cryoSPARCとRELION 5.0で処理した。

抗生物質が、ミトコンドリアの入口にらせんで栓をする

ステンドマイシンが結合したTIM23をクライオ電顕で解き、Tim17の空洞をふさぐ姿を示した

PaperTopogenic sequence recognition at TIM complexes revealed by a stendomycin-bound structure

First authorYuanyuan Chen (University of California, USA)

CorrespondingEunyong Park (University of California, USA)

JournalNature Chemical Biology

Published2026.08.26

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Proteins & Nucleic Acids

Tim17（輸送路）Mitochondrial import inner membrane translocase subunit TIM17
Tim23（チャネル）Mitochondrial import inner membrane translocase subunit TIM23
Tim44（足場）Mitochondrial import inner membrane translocase subunit TIM44
Fab 軽鎖Antibody Fab fragment light chain
Fab 重鎖Antibody Fab fragment heavy chain

Ligands

ステンドマイシンM1210-Methylundecanoic Acid

疑問・課題: ミトコンドリア内膜のTIM23とTIM22が、輸送するタンパク質の目印をどう見分けるかは、よく分かっていなかった。
アプローチ: TIM23の阻害剤ステンドマイシンを結合させた酵母のTIM23をクライオ電顕で解き、変異体で調べた。
結果: 3.2 Å分解能で、ステンドマイシンがTim17の空洞にらせん状に収まる姿が見えた。Tim22も1か所の変異で結合した。
わかったこと: ステンドマイシンは輸送基質の目印のらせんを真似て空洞をふさぐ。Tim17とTim22の空洞は、機能を保ったまま入れ替えが効く。
残された課題: 目印配列（MTS）が結合した状態の構造は、まだ実験で得られていない。

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Highlights

ステンドマイシンはTim17の空洞に栓のように収まる。結合の大部分はファンデルワールス力で、TIM23の構造は何も結合していない状態とほとんど同じだった。

原文

“Stendomycin binds to the concave cavity of Tim17, adopting a cork stopper-like structure (Fig. 2a–d).”Results

ステンドマイシンの一部は、D型アミノ酸が多いため左巻きのαヘリックスになる。この形が、ミトコンドリアへの目印配列のらせんを真似て空洞に入る手がかりになると著者は考えている。

原文

“Notably, parts of the stem and the cyclic peptide together form a left-handed α-helix (Fig. 2b,c).”Results

Tim22は通常ステンドマイシンと結合しないが、空洞内のThr52をGlyに変えるだけで感受性になった。7〜14残基を入れ替えた変異体でも、IC50は約0.85〜1.0 µMだった。

原文

“The T52G mutant showed an IC50 of ~1.0 µM, whereas 22mut1 and 22mut2 exhibited IC50 values of 0.93 µM and 0.85 µM, respectively.”Results

Lab Notes

発現系: 酵母（S. cerevisiae）の株にβ-エストラジオールを加えて発現を誘導
コンストラクト: Tim17・Tim23・Tim44からなるコアTIM23複合体。Tim44に対する抗体断片（Fab）を目印に使った
精製: ミトコンドリアをGDNとLMNGで可溶化し、抗BC2ナノボディ樹脂で精製。ペプチディスクに再構成してからステンドマイシンを加えた
結晶化／グリッド作製: Quantifoil R 1.2/1.3 の金グリッドに3 µlを載せ、Vitrobot Mark IVで凍結
データ収集・解析: Titan Krios G3i（300 kV）とK3検出器で撮影。Warp・cryoSPARCで処理し、3,348枚の画像から105,256粒子で3.2 Åに到達

11.04 · 01PAβNは、MexBの空洞で3通りの姿をとる同じ種類：トランスポーター
10.30 · 06対称な大腸菌FtsEXが、非対称なEnvCを受け止める同じ種類：トランスポーター
10.29 · 07ファージの溶菌タンパク質は、MurJの空洞に尾を差し込む同じ種類：トランスポーター

ファージの溶菌タンパク質は、MurJの空洞に尾を差し込む

MurJとSglPP7の複合体を3.2 Åで解析。外向き型に固定され、脂質IIの輸送が止まると考えられる

PaperStructural basis for inhibition of the lipid flippase MurJ by phage lysis protein SglPP7 suggests convergent evolution with other Sgl peptides

First authorKaito Hosoda (Nara Institute of Science and Technology, Japan)

CorrespondingHidetaka Kohga, Tomoya Tsukazaki (Nara Institute of Science and Technology, Japan)

JournalPLOS Biology

Published2026.10.27

LicenseCC BY 4.0

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Proteins & Nucleic Acids

MurJ（脂質フリッパーゼ）Lipid II flippase MurJ
SglPP7（溶菌タンパク質）Lysis protein

疑問・課題: SglPP7はLysMと配列が似ないが、同じMurJを標的にするらしい。結合様式を調べる必要があった。
アプローチ: ナノディスクのMurJ/SglPP7複合体をクライオ電顕で解き、変異体解析とMDで補った。
結果: 3.2 Åで、SglPP7は膜貫通ヘリックス1本と短い尾から成り、尾（50–55番）がMurJの空洞に入っていた。
わかったこと: SglPP7はMurJを外向き型に安定化する。LysMやSglCJ3とは結合様式が違い、収斂進化と矛盾しない。
残された課題: MurJの溝に見えた脂質様の密度は、頭部が見えず、どの脂質か特定できなかった。

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Highlights

尾のW53が鍵になる。W53KとW53Rでは溶菌活性が失われ、53番までの配列が残っていないと活性が出なかった。

原文

“W53K and W53R lost lytic activity”Results

3つの溶菌タンパク質は、MurJの別の領域に結合する。尾が空洞を占めるSglPP7、表面に結合するLysM、溝に入るSglCJ3と、結合様式が異なる。

原文

“Thus, the three Sgl proteins interact with different regions of MurJ through their C-terminal regions and stabilize MurJ in the outward-facing conformation through distinct binding modes characterized as cavity-occupying, surface-binding, and cleft-binding for SglPP7, LysM, and SglCJ3, respectively.”Results

AlphaFold3はSglPP7の位置を予測できず、MurJも内向き型で予測した。実験で決めた構造が重要だと論文は述べる。

原文

“failed to predict the experimentally observed positioning of SglPP7 on MurJ and showed low confidence in this region”Results

Lab Notes

発現系: MurJとSglPP7を大腸菌BL21 ΔrecA (DE3)で共発現し、IPTGとアラビノースで誘導した。
コンストラクト: N末端Met-His10付きSglPP7（1–55）と、MurJ（2–511）を用いた。
精製: DDM・LMNG・CHSで可溶化し、Ni-NTAとSuperose 6 Increaseで精製した。
結晶化／グリッド作製: MSP1D1と大腸菌リン脂質を1.4:1:120で混ぜ、ナノディスクに再構成した。
データ収集・解析: SPring-8のCRYO ARM 300で17,650ムービーを集め、cryoSPARCで処理した。

10.16 · 03黄色ブドウ球菌のMurJの構造が、初めて明らかになった同じタンパク質：murJ
11.04 · 01PAβNは、MexBの空洞で3通りの姿をとる同じ種類：トランスポーター
10.30 · 06対称な大腸菌FtsEXが、非対称なEnvCを受け止める同じ種類：トランスポーター

共有結合の活性化剤は、PFKLを活性型に固定する

K677に結合するXJ-4-85とPFKLの複合体をクライオ電顕で解き、R状態の維持を示した

PaperA covalent PFKL activator suppresses tumor growth

First authorXiaoding Jiang (The University of Texas at Austin, USA)

CorrespondingXiaolu A. Cambronne, Ku-Lung Hsu (The University of Texas at Austin, USA)

JournalNature Chemical Biology

Published2026.08.05

LicenseCC BY-NC-ND 4.0

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Proteins & Nucleic Acids

PFKLATP-dependent 6-phosphofructokinase, liver type

Ligands

A1C4X5-[bis(oxidanylidene)-$l^{5}-sulfanyl]-1,3-benzodioxole
FBP1,6-di-O-phosphono-beta-D-fructofuranose
ADPAdenosine-5'-Diphosphate
F6P6-O-phosphono-beta-D-fructofuranose
A1CFQ4-[bis(3,4-difluorophenyl)methylidene]piperidine

疑問・課題: がん細胞は代謝を変えて解糖に頼るが、その柔軟さのために、解糖を標的にした抗がん剤を作るのは難しい。
アプローチ: PFKLのK677に共有結合する活性化剤XJ-4-85を作り、F6PとATPを加えた複合体をクライオ電顕で解析した。
結果: 3.2 Å分解能の構造で、離れた薬剤部分がアロステリック部位に入り、PFKLは活性なR状態だった。
わかったこと: XJ-4-85は薬剤部分が入ることでT状態への変化を妨げ、PFKLを活性型に保つと考えられる。
残された課題: PFKLとCPT2の両方を欠くモデルでの検証など、作用機構の細部は今後の課題とされている。

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Highlights

XJ-4-85はPFKLのK677に共有結合し、切り離される薬剤部分がCPT2を阻害する。結合部位が似たPFKMやPFKPは活性化せず、K315の違いが選択性に関わる。

原文

“Given the proximity of K315 to the leaving group, we substituted this nonconserved residue with arginine”Results

結合部位はAMPやADPなど天然の活性化因子と重なる。T状態へ移ると薬剤部分と触媒ドメインが衝突するため、PFKLはR状態にとどまる。

原文

“The XJ-4-85 binding pose overlapped with those of native activators (AMP and ADP) and reversible PFKL activator NA-11”Results

共有結合部のK677は柔らかく、密度は一部の分類でしか見えなかった。このためK677だけの修飾ではT状態を防ぐのに十分でなく、薬剤部分と合わせて効くと論文は推定している。

原文

“This suggests that both the covalent modification and the leaving group contribute to the steric effect on activation.”Results

Lab Notes

発現系: コドンを最適化したPFKLを、Expi293F細胞にPEIで導入して発現した。
コンストラクト: N末端にTwin-StrepタグとTEV切断部位を付けた。
精製: Strep-Tactin XTのカラムで精製し、F6P入りの緩衝液に置換した。
結晶化／グリッド作製: 4.2 µMのPFKLに25 µMのXJ-4-85を加え、F6PとATPを足してVitrobotで凍結した。
データ収集・解析: Glacios（200 kV）とK3カメラで撮影し、cryoSPARCで処理した。

大腸がん向けRIOK1阻害剤CINS-1の結合を結晶で確認

好熱性古細菌のRIOK1との複合体を2.76 Åで解き、ATP結合ポケットへの入り方を示した

PaperDiscovery of a small molecule RIOK1 inhibitor CINS-1 against colorectal cancer via disrupting ribosomal biosynthesis

First authorYing Jiang (Southern Medical University, China)

CorrespondingJianjun Chen, Wei Xu, Jiajie Zhang (Southern Medical University, China)

JournalActa Pharmaceutica Sinica. B

Published2026.07.08

LicenseCC BY-NC-ND 4.0

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Proteins & Nucleic Acids

AfRIOK1（キナーゼ）RIO-type serine/threonine-protein kinase Rio1

Ligands

CINS-1A1EZG(~{Z})-2-cyano-3-(4-hydroxyphenyl)-~{N}-[(4-phenylphenyl)methyl]prop-2-enamide

疑問・課題: RIOK1を狙う化合物は少なく、大腸がんでの抗腫瘍効果も十分に調べられていなかった。
アプローチ: 既知の阻害剤WP1086を土台に誘導体を作り、強いCINS-1を選んで古細菌RIOK1との結晶構造を解いた。
結果: 複合体は2.76 Åで決まり、CINS-1はATP結合部位の近くに入った。Kdは0.097 μMで、WP1086の50.6 μMより強い。
わかったこと: CINS-1はATPポケットに結合する。ヒトRIOK1にも強く結合し、大腸がん細胞の増殖を抑えた。
残された課題: ヒトRIOK1とCINS-1の複合体は結晶化できず、結合様式はドッキングによる推定にとどまる。

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Highlights

WP1086のベンゼン環側を二つのフェニル基をもつ構造に変えたCINS-1は、HCT116細胞での増殖抑制のIC50がWP1086の27.55 μMから7.81 μMへ下がった。

原文

“Notably, compound 5e (CINS-1) exhibited significantly better inhibitory activity (IC50 = 7.81 μmol/L) than WP1086 (IC50 = 27.55 μmol/L) in HCT116 cells.”Results

結晶構造では、CINS-1はAfRIOK1のGlu148と水素結合し、周囲の残基15個と疎水的に接する。結合に関わる主要な残基はヒトRIOK1と同じで、ドッキングでも同じ部位を占めた。

原文

“The key residues responsible for anchoring CINS-1 (e.g., Lys59, Glu60, Glu148, Phe149, Ile150) were identical between species.”Results

CINS-1を加えた大腸がん細胞では、成熟前の18S rRNAが細胞質に溜まり、p53が増えた。著者はリボソーム合成の乱れがp53を介した核小体ストレス応答を起こすと提案するが、因果関係の確認は今後の課題としている。

原文

“It is proposed that CINS-1 inhibits the formation of 18S rRNA by affecting RIOK1 function, thereby inducing a P53-mediated nucleolar stress response (Fig. 13).”Conclusions

Lab Notes

コンストラクト: 古細菌 Archaeoglobus fulgidus のRIOK1（AfRIOK1）を使用
結晶化／グリッド作製: AfRIOK1（約30 mg/mL）にCINS-1をモル比1:5で氷上1時間混ぜ、1.5 M硫酸リチウム・酢酸ナトリウム pH 4.6の条件で蒸気拡散法により結晶化
データ収集・解析: 上海放射光施設でデータ収集。XDSで処理し、4JINを探索モデルに分子置換。Coot・Refmac5で精密化

11.05 · 04ZLC853は、CDK12のCys1039に共有結合する経口薬候補だ同じ種類：キナーゼ
11.03 · 04GSK3βの結晶構造111件は、8つの状態に分けられる同じ種類：キナーゼ
11.01 · 02C797Sでも効く、EGFRのC775を狙う阻害剤同じ種類：キナーゼ

別の場所に結合する2つの抗体が、ポックスウイルスを中和する

サル由来G4・B9のFabとM1Rの複合体を解析。G4は変異D35Nでも結合を保つ

PaperStructural basis for broad orthopoxvirus neutralization by two antibodies targeting distinct L1R epitopes

First authorLi Chen (Zhejiang University, China)

CorrespondingCongwen Wei, Xiangyang Chi, Xiaodong Zai (Academy of Military Medical Sciences, China) ほか 1 名

JournalCell Reports Medicine

Published2026.09.28

LicenseCC BY-NC-ND 4.0

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Proteins & Nucleic Acids

G4 heavy chain
G4 light chain
OPG099Entry-fusion complex associated protein OPG095

疑問・課題: オルソポックスウイルスには承認された抗体医薬がなく、広く効く抗体が求められていた。
アプローチ: サルの免疫で得たG4とB9のFabをM1Rとの複合体にして、クライオ電顕で解析した。
結果: B9は3.46 Å、G4は3.31 Åで決まり、結合部位は重ならなかった。G4はループ、B9は側面のβシートに結合する。
わかったこと: G4は従来抗体が頼るD35が変わった系でも結合を保ち、B9はβ2鎖に未報告の直線状エピトープを持つ。
残された課題: G4とB9の中和の仕組み、特にウイルス侵入のどの段階に効くかは、今後の検討課題である。

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Highlights

G4は、ECTVで置き換わっているD35Nの変異体にも2.08 nMのKDで結合した。同じ場所に結合する従来抗体7D11は、この変異体に結合しなかった。

原文

“BLI assays confirmed that G4 maintained binding affinity to the M1R-D35N with a KD value of 2.08 nM, whereas 7D11 showed no detectable binding to this mutant”Results

B9はβ1・β2鎖とα5–β3ループにまたがって結合する。β2鎖（C49–V53、N55）を、著者は未報告の直線状の中和エピトープとしている。

原文

“Notably, the β2 strand (residues C49–V53 and N55) represents a previously unreported linear neutralizing epitope”Results

MPXVに対するIC50は、G4が4.40 nM、B9が84.47 nMだった。2つを混ぜると1.57 nMまで下がり、単独より強く中和した。

原文

“Notably, the combination of G4 and B9 resulted in an IC50 value of 1.57 nM”Results

Lab Notes

発現系: Fabは重鎖にヒトIgG1のCH1とC末端6×Hisを付け、Expi293Fで発現した。
コンストラクト: M1Rは細胞外ドメイン（1–183）にC末端6×Hisを付けた。クライオ電顕用は大腸菌で発現した。
精製: M1RはNiアフィニティーとゲルろ過（Superdex 200 Increase）で精製した。
結晶化／グリッド作製: Vitrobotで凍結した（M1R–B9は5.3 mg/mL、M1R–G4は1.0 mg/mL）。
データ収集・解析: Krios G4とEPUを300 kVで使って撮影した。

11.04 · 02ニワトリMHC BF2*21:01は、幅広いペプチドに規則を持つ同じ種類：免疫（抗体・MHC・TCR・自然免疫）
10.30 · 10抗GFRAL抗体は、GFRALの表面を作り替えてRETをふさぐ同じ種類：免疫（抗体・MHC・TCR・自然免疫）
10.30 · 09サルの抗体は、ヒトの抗体と似た向きでHCVのE2に結合した同じ種類：免疫（抗体・MHC・TCR・自然免疫）

ジカウイルスだけを見分けて中和する、ワクチン由来のサル抗体

1C11 Fabとウイルス粒子を約3.2 Åで解析。D67を含む部位が見分けの鍵になる

PaperFusion-loop-engineered Zika mRNA vaccine elicits convergent B cell immunodominance to uncouple protection from ADE in macaques

First authorChenxi Yang (Chinese Academy of Sciences, China)

CorrespondingShuaiyao Lu (Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, China), George F. Gao, Lianpan Dai (Chinese Academy of Sciences, China)

JournalCell Reports Medicine

Published2026.10.07

LicenseCC BY-NC-ND 4.0

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Proteins & Nucleic Acids

Envelope protein E
Small envelope protein M
1C11 Fab heavy chain variable region
1C11 Fab light chain variable region

疑問・課題: フュージョンループを改変したジカワクチンの効果は、マウスでの検証にとどまっていた。
アプローチ: 改変ワクチンを接種したサル由来の抗体1C11のFabと、ジカウイルス粒子の複合体をクライオ電顕で解いた。
結果: 約3.2 Åで、粒子表面の180個のEタンパク質すべてにFabが結合し、ドメインIIの表面に乗っていた。
わかったこと: エピトープのD67-M68-A69がジカ特異性を決め、デングのN67糖鎖が立体障害になると考えられる。
残された課題: 近縁のエピトープで抗体を回避するウイルスが出るリスクは、今後の評価が必要だという。

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Highlights

ジカのD67NとA69Tを入れてデング型の糖鎖が付く配列にすると、1C11を含む43抗体すべてが結合しなくなった。

原文

“D67N/A67T mutations abolished binding by mAb 1C11 (100% reduction) (Figure 5B) and all the other 42 1C11-like nAbs”Results

ワクチンを打った4頭のサルすべてで、重鎖遺伝子IGHV5-20（ヒトIGHV5-10-1に近い）の抗体が優勢だった。ヒト型に置換した16抗体のうち12がジカに結合した。

原文

“Notably, 12 out of 16 human IGHV5-10-1-substituted mAbs bound to ZIKV virions”Results

1C11のIgGは、Fabより1,440倍以上強くジカを中和した。IgGは粒子を凝集させるが、Fabは凝集を起こさなかった。

原文

“By contrast, monovalent Fab failed to induce aggregation.”Results

Lab Notes

結晶化／グリッド作製: ウイルスとFabをE:Fab＝1:3で混ぜ、Vitrobotで凍結した（4°C、ブロット7秒）。
データ収集・解析: Falcon 4iで23,051枚を撮影し、50,154粒子を正二十面体対称で精密化して3.21 Åを得た。

11.05 · 01緑膿菌ファージA1002は、尾の繊維を2種類のタンパク質で組む同じ種類：感染・ウイルス・防御系
11.03 · 01AIで絞った阻害剤候補が、Mac1にたしかに結合した同じ種類：感染・ウイルス・防御系
10.30 · 05VSVのポリメラーゼは、N0をRNAの出口そばに留める同じ種類：感染・ウイルス・防御系

2つのヒト抗体が、麻疹ウイルスFタンパク質の別の面に結合する

MeV-15・MeV-104のFabと融合前Fを約2.9 Åで解析。どちらも隣り合う2単位にまたがる

PaperPotently neutralizing and protective human monoclonal antibodies against the measles fusion protein trimer

First authorLaura S. Handal (Vanderbilt University Medical Center, USA)

CorrespondingJames E. Crowe (Vanderbilt University Medical Center, USA)

JournalCell Reports Medicine

Published2026.09.28

LicenseCC BY-NC 4.0

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Proteins & Nucleic Acids

FFusion glycoprotein F2
FFusion glycoprotein F1
MeV-15 Fab Heavy Chain
MeV-15 Fab Light Chain
MeV-104 Fab Heavy Chain
MeV-104 Fab Light Chain

疑問・課題: 麻疹ウイルスの表面タンパク質に対し、ヒト抗体が中和する構造上の決め手は分かっていなかった。
アプローチ: 回復者から得た抗体のうち、MeV-15とMeV-104のFabと融合前Fの複合体をクライオ電顕で解いた。
結果: 全体で約3 Å。Fabは3コピーずつ結合し、MeV-15は頭部の側面に、MeV-104は上面に付いていた。
わかったこと: どちらも2つのプロトマーにまたがり、融合前の形を保つと考えられる。MeV-15は耐性ウイルスが得られなかった。
残された課題: 保護が中和だけによるのか、Fcの働きも関わるのかは、調べていないと論文は述べる。

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Highlights

MeV-15の結合面積は1,591 Å2で、一般的な抗体の約800 Å2を大きく上回る。融合ループとドメインI・IIIを含み、隣のプロトマーにもまたがる。

原文

“The total buried surface area of MeV-15 is 1,591 Å2, which is considerably larger than the average antibody-epitope buried surface area”Results

MeV-104は、頂部のN67糖鎖を約9 Å、143°動かし、R70と水素結合や塩橋を作る。R70Gの変異ウイルスはMeV-104に中和されなくなった。

原文

“pushing the glycan by 9 Å, 143° compared to the apo form of the F protein”Results

2つの抗体は、マウスでの予防投与と、コットンラットでの治療投与のどちらでもウイルスの複製を抑えた。

原文

“These antibodies also strongly inhibited viral replication in vivo when administered prophylactically in a murine transgenic model and when administered therapeutically in a cotton rat model of established infection.”Abstract

Lab Notes

発現系: 融合前安定化F三量体はExpi293F、抗体とFabはExpiCHOで発現した。
コンストラクト: F三量体はGCN4三量体化ドメインとTwin Strepタグを付けた。
精製: FabはCaptureSelect CH1-XLで精製した。
結晶化／グリッド作製: F:Fabを1:4:4で混ぜてゲルろ過し、0.3 mg/mLでVitrobotにより凍結した。
データ収集・解析: 配向の偏りを避けるため、グリッドの種類と傾斜を変えた複数のデータを統合した。

10.22 · 10RV11抗体は、RSVのFタンパク質の2つの抗原部位にまたがる同じファミリー（Pfam）：Fusion_gly
11.04 · 02ニワトリMHC BF2*21:01は、幅広いペプチドに規則を持つ同じ種類：免疫（抗体・MHC・TCR・自然免疫）
10.30 · 10抗GFRAL抗体は、GFRALの表面を作り替えてRETをふさぐ同じ種類：免疫（抗体・MHC・TCR・自然免疫）

B型インフルの広域抗体は、結合部位ごとに働きが違う

3種のFab–HA複合体を解き、受容体の模倣とHA基部への結合で作用が分かれると示した

PaperBroadly reactive antibodies against influenza B virus hemagglutinin neutralize and protect through distinct structural mechanisms

First authorDisha Bhavsar (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, USA)

CorrespondingFlorian Krammer, Goran Bajic (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, USA)

JournalJournal of Virology

Published2026.10.01

LicenseCC BY 4.0

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Proteins & Nucleic Acids

Hemagglutinin
KL-BHA-3F4 heavy chain
KL-BHA-3F4 light chain

疑問・課題: B型インフルエンザのHAは、抗体の認識の仕方と抗ウイルス作用の関係がA型より分かっていなかった。
アプローチ: マウス由来の広域抗体4種を調べ、うち3種のFabとHAの複合体をクライオ電顕で解析し、機能試験と照らし合わせた。
結果: 3F4は受容体結合部位に入り、3D7と4C2はHA頭部と茎部の間の側面に結合した。4抗体とも予防投与でマウスを守った。
わかったこと: 広い防御は、受容体の遮断や、ウイルスの放出・ノイラミニダーゼの阻害、免疫細胞の動員など、複数の経路で生じうる。
残された課題: 抗体はマウスで得たもので、防御試験も1つの動物モデルと主に1つのウイルスに限られる。

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Highlights

3F4は重鎖のCDR3にあるD105とY106で、シアル酸（受容体）のカルボキシ基とアセトアミド基の接触を真似て、受容体結合部位に入り込む。凝集阻害活性はこの抗体にだけ見られた。

原文

“Among the four antibodies, KL-BHA-3F4 was the only mAb with detectable HAI activity in vitro.”Results

3D7と4C2は、HAの頭部と茎部の間にある保存された側面（「medial junction」）に結合する。結合の向きや範囲は異なり、3D7はウイルスの放出段階で、4C2は免疫細胞を介した細胞傷害（ADCC）で強く働いた。

原文

“KL-BHA-3D7 additionally exhibits post-entry antiviral activity, whereas KL-BHA-4C2 mediates robust Fc-dependent effector activity.”Results

4C2は試験管内の中和は弱いが、感染24時間後や48時間後の投与でもマウスを死亡から守った。中和力だけでは抗体の効き目を測れないことを示している。

原文

“mice treated with KL-BHA-4C2 began to recover as early as day 4 after infection and were fully protected from virus-induced mortality when the antibody was administered at either 24 or 48 h”Results

Lab Notes

発現系: HAはExpiSf9細胞でバキュロウイルスを使って発現した。
コンストラクト: 抗体のFabはIgGをパパインで切って作った。
精製: TALON樹脂とサイズ排除クロマトグラフィーでHAを精製した。
結晶化／グリッド作製: HAにFabを1.2倍モル過剰で加え、n-オクチル-β-D-グルコシドを0.1%加えてVitrobot Mark IVなどで凍結した。
データ収集・解析: cryoSPARCで処理し、モデルはModelAngeloとCootで作った。

10.29 · 14インフルエンザHAの側面パッチは、変異で抗体を逃れてきた同じファミリー（Pfam）：Hemagglutinin
11.04 · 02ニワトリMHC BF2*21:01は、幅広いペプチドに規則を持つ同じ種類：免疫（抗体・MHC・TCR・自然免疫）
10.30 · 10抗GFRAL抗体は、GFRALの表面を作り替えてRETをふさぐ同じ種類：免疫（抗体・MHC・TCR・自然免疫）

インフルエンザHAの側面パッチは、変異で抗体を逃れてきた

抗体2種とHAの複合体をクライオ電顕で解き、A259Tなど離れた変異も抗体結合を弱めると示した

PaperAntigenic and structural analysis of the influenza hemagglutinin lateral patch

First authorJordan I. Lemus-Reyes (University of Colorado Anschutz Medical Campus, USA)

CorrespondingAndrew B. Ward (The Scripps Research Institute, USA), Jenna J. Guthmiller (University of Colorado Anschutz Medical Campus, USA)

JournalJournal of Virology

Published2026.10.01

LicenseCC BY 4.0

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Proteins & Nucleic Acids

2F03 light chain
2F03 heavy chain
HAHemagglutinin HA1
HAHemagglutinin HA2

疑問・課題: H1のHAの側面パッチ（HAの頭部の裏側の保存された領域）が、時間や動物種を超えてどれだけ保存されているかは定まっていなかった。
アプローチ: ヒト由来の側面パッチ抗体28種を、1918〜2022年のH1の組換えHAにぶつけて結合を調べ、2種の抗体との複合体をクライオ電顕で解いた。
結果: 2009年以降のH1N1では、K166Q・A259T・S83Rなどが抗体を逃れていた。解いた構造は3.06 Åなどだった。
わかったこと: 側面パッチは約100年間よく保存されてきた。ブタやトリのH1にも広く保たれ、既存の抗体が将来のH1Nx流行に効く可能性がある。
残された課題: 側面パッチの機能は分かっておらず、保存される理由は未解明である。

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Highlights

3つのクラス1抗体はどれもHCDR3のY-x-Rモチーフで側面パッチに結合し、N170はY100bと水素結合する。同じ遺伝子と同じモチーフを使っても、細部の接触は抗体ごとに異なっていた。

原文

“Notably, all three mAbs used a Y-x-R motif in the HCDR3 that contacted residues within the 120 β-strand or the 170-loop, with HA N170 forming a hydrogen bond with Y100b within the HCDR3 of all three mAbs (Fig. 3A through D).”Results

A259Tは抗体と直接接触せず、表面にも出ていない。MDシミュレーションでは、170ループの柔軟さが増し、これが抗体結合の低下の理由と著者は考えている。この点は計算による推定である。

原文

“Introduction of T259 into CA/09 increased the flexibility of the 170-loop, as well as the β-strand where residue 259 resides (Fig. S5A and B).”Results

クラス1抗体の047-09M 2F03は、2009年以降のH1N1すべてに結合を保った。同じクローンの1A02はA259Tで結合を失ったので、2F03がなぜ逃れられないのかは分かっていない。

原文

“We identified 047-09M 2F03 retained binding to all post-2009 pH1N1 viruses tested (Fig. 2C).”Results

Lab Notes

発現系: HEK293TまたはExpi293FでHAを一過性発現し、Ni-NTAで精製
コンストラクト: 三量体化ドメイン（foldon）・AviTag・6×Hisを付けたH1 HA外部ドメイン。Y98F変異を共通で入れた
精製: 抗体はProtein Aで精製
結晶化／グリッド作製: Fab:HAをモル比3:1で1時間混合し、0.1% octyl-β-glucosideを加えて、Vitrobot Mark IVで凍結
データ収集・解析: Glacios（200 kV）とFalcon 4iで撮影し、CryoSPARC v4.7.1で処理。最終分解能は047-09M 2F03が3.06 Å

10.29 · 13B型インフルの広域抗体は、結合部位ごとに働きが違う同じファミリー（Pfam）：Hemagglutinin
11.04 · 02ニワトリMHC BF2*21:01は、幅広いペプチドに規則を持つ同じ種類：免疫（抗体・MHC・TCR・自然免疫）
10.30 · 10抗GFRAL抗体は、GFRALの表面を作り替えてRETをふさぐ同じ種類：免疫（抗体・MHC・TCR・自然免疫）

転写因子RamRは、2か所の変異で鏡像体を見分ける

30万種超の変異体を測り、結晶構造で立体障害と電荷の役割を示した。酵素の選択性の反転にも使えた

PaperUsing enantioselective biosensors to evolve asymmetric biocatalysts

First authorSimon d’Oelsnitz (Harvard Medical School, USA)

Corresponding筆頭著者と同じ

JournalNature Chemical Biology

Published2026.07.23

LicenseCC BY-NC-ND 4.0

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Proteins & Nucleic Acids

ramRTranscriptional regulator RamR

Ligands

A1BED(1S)-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

疑問・課題: 不斉触媒の改良はキラルな分析の遅さが壁になる。鏡像体を見分ける転写因子は、酵素の改良に使われてこなかった。
アプローチ: 転写因子RamRの30万種超の変異体で用量応答を測った。選択性の高い変異体は、結晶構造で調べた。
結果: 選択性の高い6つの変異体を解いた。S体用ではGluの塩橋が、R体用ではAspが、プロトン化したアミンを認識した。
わかったこと: 電荷がイミンとアミンを区別し、ポケットの形による立体障害が鏡像体を区別する。2つのセンサーで酵素の選択性を反転できた。
残された課題: センサーはLC–MSより感度が低く、活性の低い酵素は測れなかった。

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Highlights

S体用の変異体ではC135Eで入ったGluが、プロトン化したアミンと塩橋を作る。イミン（DHIQ）用のD2.3ではC135Rが、中性のイミンと相互作用する。

原文

“the DHIQ-selective D2.3 variant contains a C135R mutation that selectively interacts with the neutral imine group of DHIQ at a distance of 3.5 Å”Results

S体用とR体用の2つのセンサーとFACSで、イミン還元酵素IR35の選択性を反転させた。3か所の変異（P130A、N177E、M184W）で鏡像体過剰率は86%になった。この酵素の構造は予測モデルへのドッキングで、結晶構造ではない。

原文

“we identified a mutant of IR35, referred to as IR35_C4, bearing the substitutions P130A, N177E and M184W, with inverted enantioselectivity”Results

S-THIQ用のセンサーは、C135EとS138Eの2変異だけで50倍超の選択性に達した。ライブラリの比較では、相同体を混ぜる遺伝子シャッフリングが、高性能なセンサーの割合で最も高かった。

原文

“only two mutations (C135E and S138E) were needed to create a RamR variant with >50-fold enantioselectivity and an EC50 under 2 μmol l−1 for S-THIQ”Discussion

Lab Notes

発現系: タンパク質の発現に大腸菌BL21(DE3)を、精製にTerrific brothを使った。
結晶化／グリッド作製: X線結晶構造解析は過去の報告と同様の手順で、詳細は補足資料にある。

11.05 · 02Doc2Bは、Munc13-1がシンタキシンを開く部位をふさぐ同じ種類：転写調節・シグナル伝達
10.29 · 20エラグ酸は、YTHDF3種すべてのm6A認識を妨げる同じ種類：転写調節・シグナル伝達
10.26 · 01RAS阻害剤への耐性は、薬が結ぶ複合体を壊す変異で起こる同じ種類：転写調節・シグナル伝達

ヘムが、コイルドコイルの並びを一ヘプタッドずらす

設計ペプチドのヘム結合型を1.9 Åで解き、各ヘムが2つのHisで配位する四本鎖を示した

PaperThe X‐ray crystallographic structure of a designed, self‐assembling, and heme‐binding protein

First authorIago de Assis Modenez (University of Michigan, USA)

CorrespondingPhilippe Leone, Anabella Ivancich (Aix‐Marseille Université, France), Vincent L. Pecoraro (University of Michigan, USA)

JournalProtein Science : A Publication of the Protein Society

Published2026.10.27

LicenseCC BY 4.0

疑問・課題: 設計したコイルドコイルにヘムが結合した状態の、高分解能の構造データは乏しかった。
アプローチ: 強塩基性で調製したヘム結合型の設計ペプチドを結晶化し、1.9 Åの回折データから構造を決めた。
結果: 4本のらせんが1ヘプタッドずれて束ねられ、2つのヘムを各2個のHisが配位していた。Fe–N距離は約2.0 Åだった。
わかったこと: ヘムのHis配位が、並びのずれた逆平行の四本鎖をつくる構造要素として働く可能性がある。
残された課題: 結晶中の構造が溶液中の平衡状態に当たるかは断定できず、試料の履歴などとも区別できていない。

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Highlights

ヘムが加わると、平行な三本鎖は逆平行の四本鎖に変わる。塩基性では一部の鎖が約1ヘプタッド（7残基の繰り返し）ずれ、ヘムをはさむHisの位置がそろう。

原文

“chains B and D are slip‐stacked relative to chains A and C by approximately one full heptad repeat”Results and Discussion

2つのヘムの縁どうしは38 Å離れ、ほぼ同一平面にある。軸のHis二つのイミダゾール面は99°と108°で、ほぼ直交する配置だった。

原文

“indicating a near‐orthogonal arrangement”Results and Discussion

結晶では、隣り合う四量体のヘムどうしの接触とGlu–Lysの塩橋が格子を支える。著者はヘムが結晶化の鋳型として働いた可能性を挙げている。

原文

“These findings suggest that heme may act as a self‐organizing crystallographic template”Introduction

Lab Notes

発現系: 化学合成ペプチド（合成・精製・ヘム錯形成は既報の手順）
結晶化／グリッド作製: 50 mg/mLに濃縮し、シッティングドロップ蒸気拡散（293 K）。2.0 M NaCl・2.0 M硫酸アンモニウム（pH 5.04）で結晶化
データ収集・解析: Soleil Proxima-1でネイティブデータ1.9 Åを収集

甘草のスチルベンは、プレニル基の数と位置で効き方が変わる

合成した類縁体とERαの結晶構造6つから、5桁に及ぶ活性差が同じ受容体の形で説明された

PaperThe prenylation code regulating estrogenic activity of synthetic and natural product derivatives of resveratrol

First authorManal Alhusban (University of Mississippi, USA)

CorrespondingKendall W Nettles (The Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology, USA), Amar G Chittiboyina (University of Mississippi, USA)

JournalPNAS Nexus

Published2026.10.09

LicenseCC BY-NC 4.0

疑問・課題: 甘草のプレニル化ポリフェノールが、受容体の結合や活性をどう変えるかは、分かっていなかった。
アプローチ: レスベラトロールなどを土台にプレニル基を付けた16種を合成し、細胞での活性とERαとの結晶構造を調べた。
結果: 活性は5桁の幅で広がった。結晶構造では、結合ポケットの片端の側鎖の向きだけが違った。
わかったこと: プレニル基の数・位置・環化が、ポケットの片端の柔らかさを使って活性を決める。この規則をプレニル化の「暗号」と呼んでいる。
残された課題: 最も強い化合物7-C2C6について、他の核内受容体への選択性は調べられておらず、今後の確認が必要である。

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Highlights

プレニル基を2つ付けた7-C2C6は、EC50が約10 pMでレスベラトロール誘導体の中で最も強い。2つのプレニル基はそれぞれヘリックス8側と12側に伸び、アゴニスト型の構造をさらに安定にする。

原文

“The second prenyl in 7-C2C6 extended toward helix 12, contacting both helices 3 and 11 to further stabilize the agonist conformation (Fig. 4D).”Results

ポケットのフェノール側の端は側鎖の向きがほぼ固定され、プレニル基を受け入れる反対の端だけが動く。動く6残基のうち3つはメチオニンで、その柔らかさが関わるとみられている。

原文

“Notably, 3 of these 6 conformationally dynamic residues are methionines, highlighting a special role for this amino acid in providing a degree of steric “softness” in ligand binding in that region (29).”Discussion

プレニル基を環化して硬くすると、位置によっては活性が下がる。3つの環が縮合した18-C2(3)C6(5)は、ポケットの両側に張り出して活性が大きく落ちた。

原文

“which greatly reduced activity (Fig. 3E), suggesting that there is additional space mostly on one side of the A-ring of the stilbenoids.”Results

Lab Notes

発現系: ERα LBD（残基298–554、Y537S変異）を大腸菌 BL21(DE3) で発現
コンストラクト: ERα リガンド結合ドメイン（298–554、Y537S）
結晶化／グリッド作製: 各リガンドと共結晶化（以前の報告と同じ方法）
データ収集・解析: SSRL BL12-2とAPS SER-CATで100 Kで測定。autoPROCとSTARANISOで処理し、分子置換・PHENIXで精密化

10.31 · 03Nur77 のリガンド結合ドメインは、2つの状態で共存している同じ種類：GPCR・受容体
10.30 · 04ウイルスGPCRで、Gq活性化の途中の状態を3つ捉えた同じ種類：GPCR・受容体
10.27 · 01糖鎖の部位を変えると、GPR55の阻害剤が作動薬になる同じ種類：GPCR・受容体

FlhGがないと、スピロヘータのべん毛の数と並びが乱れる

クライオ電子線トモグラフィーで、欠失株ではモーターの輪状の構造が見えなかった

PaperMinD-like ATPase FlhG synchronizes flagellation and cell division in spirochetes

First authorKai Zhang (Virginia Commonwealth University, USA)

CorrespondingChunhao Li (Virginia Commonwealth University, USA)

JournalmBio

Published2026.10.01

LicenseCC BY 4.0

疑問・課題: スピロヘータで、べん毛の形成を細胞分裂とどう結びつけているかは分かっていなかった。
アプローチ: ボレリアのflhG欠失株を、遺伝学・蛍光顕微鏡・クライオ電子線トモグラフィーで調べた。
結果: 欠失株ではべん毛が1つの極あたり2〜15本とばらつき、束もできなかった。野生型は7〜11本だった。
わかったこと: FlhGはFlhFとFliFを極に配置してべん毛の数と並びを整え、分裂の進行とも連動させると結論している。
残された課題: FlhG自身が極や分裂部位にどう配置されるのかは、まだ分かっていない。

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Highlights

FlhGはMinDに似たATPaseで、脂質を加えると活性が上がる。ATP分解を失ったD69A変異体では、運動性が戻らなかった。

原文

“complementation with an ATPase-deficient point mutant (ΔflhGD69A) failed to rescue motility”Results

flhF欠失株ではFlhF-GFPが極に約2個ずつ集まったが、flhGを欠くと1細胞に約19個の点として散らばった。FliFも極から細胞全体に広がった。

原文

“deletion of flhG completely disrupted the polar localization of FlhF, resulting in numerous dispersed FlhF-GFP puncta distributed throughout the cell (18.93 ± 5.43 puncta per cell, n = 29)”Results

サブトモグラム平均で、野生型のモーターにある輪状の構造が欠失株では見えず、相補株で戻った。この構造はスピロヘータ特有のカラーの上にあるが、できる仕組みは未解明である。

原文

“This ring-like structure sits atop the flagellar collar, a hallmark feature unique to spirochetal flagellar motors”Results

Lab Notes

発現系: ATPase測定用はE. coli Lemo21で発現（1 mM IPTG、16°C、18時間）
精製: Ni-NTAアガロースで精製（ネイティブ条件）
結晶化／グリッド作製: 細胞をPBSでOD600 1.0にし、10 nm金粒子を加えてQuantifoilグリッドに載せ、凍結
データ収集・解析: Titan Krios G2・300 kV・K3。サブトモグラム平均はProtomoで算出

11.05 · 01緑膿菌ファージA1002は、尾の繊維を2種類のタンパク質で組む同じ種類：感染・ウイルス・防御系
11.03 · 01AIで絞った阻害剤候補が、Mac1にたしかに結合した同じ種類：感染・ウイルス・防御系
10.30 · 05VSVのポリメラーゼは、N0をRNAの出口そばに留める同じ種類：感染・ウイルス・防御系

PARP10は、RRMが環状に連なって凝縮する

RRM1–3が頭尾でつながる開いた環を捉え、変異で静電的な接点を確かめた

PaperPARP10 condensation inhibits viral replication via targeting NAD+ homeostasis

First authorXiaoxin Chen (Fudan University, China)

CorrespondingZhubing Shi, Peiguo Yang (Westlake University, China)

JournalNature Communications

Published2026.09.26

LicenseCC BY-NC-ND 4.0

疑問・課題: 相分離が酵素の活性をどう左右するのかは、まだよく分かっていなかった。
アプローチ: 精製PARP10をクライオ電顕で調べ、マップにAlphaFoldモデルをはめて、変異体を細胞で試した。
結果: 開いた環や9量体の閉じた環が見え、RRM1のR34–R36とRRM3のE190・E194・E196が接するモデルが得られた。
わかったこと: RRM1とRRM3の頭尾の静電的な接触が、PARP10の集合と凝縮に必要だと考えられる。
残された課題: アルギニン領域以外のドメイン間の相互作用は、今後の検討課題とされている。

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Highlights

環はRRM1と隣のRRM3が頭尾でつながってできる。電荷を保つR→K変異では凝縮が残り、電荷を消す・反転させる変異では凝縮が起きなかった。

原文

“In contrast, a 3 RK mutant, which preserves the positive charge, retained the ability to form condensates”Results

マップで見えたのはN末端のRRM1–3だけで、触媒ドメインなどは柔軟なため見えなかった。六量体のモデルは、AlphaFoldの予測をマップにはめて作られている。

原文

“Clear density was observed for four of the six subunits, while the remaining two were partially resolved”Results

凝縮体は酵素活性を高めてNAD+の消費を増やし、ウイルスの複製を抑えると著者は述べている。

原文

“PARP10 condensates enhance enzymatic activity, resulting in increased NAD⁺ consumption that ultimately inhibits viral replication.”Abstract

Lab Notes

結晶化／グリッド作製: 0.45 mg/mLのPARP10に0.05% n-オクチル-β-D-グルコシドを加え、Quantifoilグリッドに載せて凍結
データ収集・解析: Titan Krios G4・300 kV・Falcon 4i。12,772ムービーを収集し、CryoSPARCで処理

Structure-Based Study2026.10.292 Articles

エラグ酸は、YTHDF3種すべてのm6A認識を妨げる

共結晶構造でm6A結合ポケット隣の結合部位を示し、三陰性乳がんの増殖も抑えた

PaperAllosteric modulation of YTHDFs by ellagic acid suppresses triple-negative breast cancer via non-canonical activation of the HIF-1α pathway

First authorJianheng Zhou (China Pharmaceutical University)

CorrespondingJun Zhou, Zhengyu Jiang (China Pharmaceutical University), Ke Xu (Tongji University, China)

JournalCell Reports Medicine

Published2026.09.16

LicenseCC BY-NC-ND 4.0

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PDB 4RCJ（論文が使った既存の構造）

Proteins & Nucleic Acids

YTHDF1YTH domain-containing family protein 1
RNA (5'-R(*GP*GP*(6MZ)P*CP*U)-3')

疑問・課題: YTHDF1〜3は互いに補い合うため、3つを同時に抑える低分子が求められていた。
アプローチ: 蛍光偏光法で276化合物を調べて見つけたエラグ酸（EA）を、YTHDF1のYTHドメインとの共結晶構造で解析した。
結果: EAはm6A結合ポケットの隣の未知の部位に結合した。近くのH416をAlaに変えると結合が大きく弱まった。
わかったこと: EAは保存されたヒスチジンに依存する非典型の部位に結合し、YTHDFのm6A認識を妨げると考えられる。
残された課題: 天然ポリフェノールのEAはYTHDF以外の標的にも働く可能性があり、選択性の改良が課題だ。

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Highlights

EAはm6Aが入るポケットではなく、その隣の未知の部位に結合する。近くのH416は3種のYTHDFで保存され、AlaにするとEAの結合は大きく弱まった。

原文

“this histidine residue is strictly conserved across all three YTHDF paralogs”Results

3種のYTHDFに対するIC50は0.18〜0.56 μMで、ITCのKdは約1 μMだった。EAは三陰性乳がん細胞の増殖を抑え、マウスの異種移植腫瘍も小さくした。

原文

“indicating comparable potency across all three paralogs”Results

EAでPFKFB4のmRNAが安定になり、PFKFB4が増えてHIF-1αの分解が抑えられ、BNIP3を介して細胞死が起きる。これは細胞での解析に基づく経路だ。

原文

“Mechanistically, EA binds to YTHDF proteins, disrupting their interaction with PFKFB4 mRNA and consequently enhancing PFKFB4 transcript stability and protein expression.”Results

Lab Notes

発現系: YTHDF1のYTHドメイン（361–559）を大腸菌BL21(DE3)で発現した。
結晶化／グリッド作製: タンパク質とEAをモル比1:2で氷上で30分preincubationし、ハンギングドロップ蒸気拡散法で結晶化した。
データ収集・解析: 上海放射光施設のBL19U1でデータを集め、XDSで処理して、PHENIXの分子置換で解いた。

11.05 · 02Doc2Bは、Munc13-1がシンタキシンを開く部位をふさぐ同じ種類：転写調節・シグナル伝達
10.29 · 15転写因子RamRは、2か所の変異で鏡像体を見分ける同じ種類：転写調節・シグナル伝達
10.26 · 01RAS阻害剤への耐性は、薬が結ぶ複合体を壊す変異で起こる同じ種類：転写調節・シグナル伝達

胃酸のpHで、PDCoVのスパイクが受容体に結合しやすくなる

pH 4.0のクライオ電顕構造で、受容体結合ドメインが約14°外へ回っていた

PaperLow-pH-induced conformational changes in the spike protein promote porcine deltacoronavirus infection by enhancing viral binding efficiency to the porcine aminopeptidase receptor

First authorRuiming Yu (Lanzhou University, China)

CorrespondingXinsheng Liu (Lanzhou University, China)

JournalJournal of Virology

Published2026.10.01

LicenseCC BY 4.0

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PDB 6B7N（論文が使った既存の構造）

Proteins & Nucleic Acids

SSpike protein

疑問・課題: ブタの胃の酸性環境にPDCoVがどう適応するかは、分子レベルでは分かっていなかった。
アプローチ: pH 4.0で処理したスパイクのクライオ電顕構造を解き、受容体pAPNとの結合を表面プラズモン共鳴で測った。
結果: pH 4.0で結合のKDは20.20 μMから1.69 μMに下がった。構造では受容体結合ドメインが14°外へ回っていた。
わかったこと: 低pHでスパイクは閉じた型と開いた型の中間の活性化型になり、受容体に結合しやすくなる。
残された課題: 構造はpH 4.0の1条件だけで、pHを段階的に変えた影響は調べていない。

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Highlights

pH 4.0のスパイク（2.83 Å）は、6B7Nに基づく中性pHのモデルより三量体の頭部が開き、S1の受容体結合ドメインが14°外へ回っていた。S2の融合コアはほぼ変わらない。

原文

“the trimer head of S4.0 is more extended and adopts a more open conformation”Results

受容体結合モチーフの大半はS1の内側に隠れている。ドッキング計算では閉じた型だとpAPNが近づけず、14°の回転はこの障害を和らげると論文は論じている。

原文

“The 14° outward rotation of S1-CTD in the S4.0 structure, while not forming a full up conformation, greatly reduces the spatial constraint imposed by S1-NTD on S1-CTD”Results

子ブタに水酸化アルミニウムを飲ませて胃酸を中和すると、PDCoVの感染と病原性が弱まった。pH 4.0の前処理で、腸上皮細胞への感染性も高まった。

原文

“neutralization of gastric acid in piglets effectively attenuates PDCoV infection and pathogenicity in vivo”Abstract

Lab Notes

発現系: スパイクの外領域の三量体をExpiCHO発現系で発現・精製し、pH 4.0のバッファーで処理した。
コンストラクト: シグナルペプチドと膜貫通領域を除き、残基20–1077を残した。
結晶化／グリッド作製: 4 μLを乗せたグリッドをVitrobotで4°C・湿度100%の条件で凍結した。
データ収集・解析: 9,408枚の顕微鏡写真から993,371粒子を選んで再構成した。処理はRELION 4.0かcryoSPARCで行った。

10.24 · 13RBDを下に固定する抗体は、マクロファージへの侵入を起こさなかった同じファミリー（Pfam）：CoV_S2、CoV_S1_C
10.22 · 12HKU1のRBDは、未切断のTMPRSS2にも結合する同じファミリー（Pfam）：CoV_S2、CoV_S1_C
10.22 · 09効かなくなった抗体を、設計し直して復活させた同じファミリー（Pfam）：CoV_S2、CoV_S1_C

Contents

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